Efeitos dos inibidores de histonas desacetilase sobre enzimas epigenéticas no cérebro de animais submetidos a modelos de mania e de depressão

Abstract

Os transtornos neuropsiquiátricos são responsáveis por 13% da carga global de doenças. Dentre os mais impactantes estão o transtorno bipolar (TB) e o transtorno depressivo maior (TDM). Os transtornos de humor possuem uma etiologia multifatorial, onde a interação dos fatores genéticos e ambientais estão envolvidos e são responsáveis pelo desenvolvimento dos mesmos. A epigenética compreende alterações moleculares que modificam a expressão gênica sem alterar a sequência do DNA propriamente dito. Por serem moduladas pelas alterações do meio, a epigenética é denomina a “ponte” entre gene e ambiente. Diversos estudos têm sugerido o envolvimento das alterações epigenéticas na fisiopatologia e tratamento dos transtornos do humor. Os inibidores de histona desacetilase (HDAC) parecem exercer efeitos antimaníacos e antidepressivos em estudos pré-clinicos; entretanto, seus mecanismos de ação permanecem desconhecidos. Objetivo: Avaliar os efeitos dos inibidores de histonas desacetilase sobre alterações epigenéticas em cérebro de ratos submetidos a modelos animais de mania e de depressão. Métodos: Para avaliar os efeitos antimaníacos, camundongos C57Bl/6 machos adultos foram submetidos ao modelo animal de mania induzido por privação do sono paradoxal (PSP) e ratos Wistar machos foram submetidos aos modelos animais de mania induzidos por anfetamina (amph) ou ouabaína (OUA). Os animais foram tratados durante sete dias com injeções intraperitoneais (i.p.) diárias de butirado de sódio (BS) ou valproato (VPA). Após o tratamento, a atividade locomotora dos animais foi avaliada pelo teste de campo aberto. Para avaliar os efeitos antidepressivos, ratos Wistar foram submetidos aos modelos de depressão induzidos por privação materna (PM) ou estresse crônico moderado (ECM). Os animais foram tratados durante sete dias com injeções i.p. de BS, e, após o tratamento, foram submetidos ao teste de nado forçado. As atividades de HDAC, histona acetiltransferase (HAT) e DNA metiltransferase (DNMT) foram avaliadas através de ELISA no córtex frontal, hipocampo e estriado dos animais submetidos aos modelos de mania e de depressão. Resultados: OUA, amph, e PSP induziram hiperatividade, que é considerado um comportamento do tipo maníaco. Os modelos de amph e PSP, mas não OUA, aumentaram a atividade de HDAC e DNMT. O tratamento com inibidores de HDAC reverteu o comportamento do tipo maníaco e diminuiu a atividade dessas duas enzimas nos três modelos. Ambos modelos de depressão induziram comportamento do tipo depressivo, que foi acompanhado do aumento da atividade de HDAC e DNMT. O tratamento com BS diminuiu o comportamento do tipo depressivo e a atividade de HDAC e DNMT no cérebro dos animais. As atividades de HDAC e DNMT foram positivamente correlacionadas entre elas e com os comportamentos do tipo maníaco e do tipo depressivo em todos os modelos. Conclusão: Esses resultados sugerem que, embora os mecanismos epigenéticos possam não estar relacionados com a indução dos comportamentos maníaco e depressivo, sua modulação parece exercer efeitos terapêuticos em ambos os casos. O BS exerce um efeito cruzado sobre as enzimas epigenéticas, modulando a atividade de DNMT, através da inibição de HDAC.