O papel da via mTOR no efeito antidepressivo da cetamina

Abstract

Estudos recentes indicam que a via de sinalização da proteína alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) está relacionada com a fisiopatologia do transtorno depressivo maior (TDM). A cetamina, um antagonista do receptor N-metil-D-asparto (NMDA), foi identificada como uma nova terapia para o TDM, no entanto, o seu mecanismo de ação como antidepressivo não é ainda totalmente compreendido. Evidências indicam que a ativação da via mTOR no cortéx frontal (CF) é requerida para os efeitos antidepressivos da cetamina. Assim, o presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos comportamentais e neuroquímicos em diferentes regiões cerebrais após a administração de cetamina e a inibição da via de sinalização mTOR no CF de ratos. Para este fim, ratos Wistar machos adultos foram divididos em 4 grupos experimentais: 1) veículo + sal; 2) veículo + rapamicina; 3) veículo + cetamina 15 mg/kg; 4) rapamicina + cetamina 15 mg/kg. O inibidor farmacológico da via mTOR, a rapamicina na dose de 0,2 nmol ou veículo (grupo controle), foram administrados diretamente no CF 1 hora antes do teste do nado forçado (TNF) e 30 minutos antes da administração intraperitoneal de cetamina ou salina. Após o TNF as estruturas cerebrais: CF, amígdala, hipocampo e núcleo acumbens (NAc) e soro foram retirados para as análises bioquímicas (parâmetros de estresse oxidativo e nitrosativo, níveis de citocinas e níveis de proteínas relacionadas com a via mTOR e estresse de retículo (ER)). Os resultados mostraram que a rapamicina foi capaz de bloquear os efeitos antidepressivos da cetamina no tempo de imobilidade no TNF. A cetamina aumentou os níveis das espécies reativas ao ácido tiobarbitúrico (TBARS), carbonilação de proteínas, níveis de nitrito/nitrato e atividade da mieloperoxidase (MPO) e diminuiu a atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase (SOD) e catalase (CAT) em algumas áreas cerebrais analisadas. No entanto, a inibição da via de sinalização mTOR pela rapamicina no CF, foi capaz de proteger contra o estresse oxidativo através da diminuição do dano a proteínas e lipídeos e o aumento das enzimas antioxidantes. Os níveis do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) aumentaram no soro após a administração de cetamina. Os níveis da proteína mTOR foram reduzidos no grupo rapamicina tratado com salina e cetamina no CF. Houve uma redução nos níveis de p4EBP1 no grupo rapamicina tratado com cetamina no CF e NAc e ainda, os níveis da peEF2K foram aumentados no CF no grupo veículo tratado com cetamina e diminuídos no grupo rapamicina tratado com cetamina. Os níveis de PERK e IRE1-

alfa foram diminuídos no CF no grupo rapamicina tratado com cetamina. Os achados do presente estudo sugerem que a inibição da via de sinalização mTOR pode estar envolvida, pelo menos em parte, com o mecanismo de ação da cetamina; e que o efeito antidepressivo da cetamina sobre os níveis das proteínas do ER podem ser mediados pela via de sinalização mTOR em áreas cerebrais envolvidas com a regulação do humor. Sugere-se também que a inibição da via mTOR pode proteger o cérebro contra o estresse oxidativo e nitrosativo induzidos pela cetamina.