Sepse como fator de risco para o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos em modelos animais

Abstract

Sepse é definida como a síndrome da resposta inflamatória sistêmica em resposta a uma infecção, podendo estar envolvida como fator de risco para o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos. No entanto, ainda não está bem esclarecido seu mecanismo fisiopatológico e comportamental. Portanto, o objetivo deste estudo foi avaliar animais sépticos submetidos a modelos de transtornos psiquiátricos, como esquizofrenia, depressão e mania, também foram avaliados os níveis de neurotrofinas, dano oxidativo em lipídeos e carbonilação de proteínas em estruturas cerebrais. Também foram avaliados os parâmetros comportamentais tais como a atividade locomotora a interação social, os movimentos estereotipados, a memória aversiva e a anedonia. Neste estudo foram utilizados ratos Wistar machos adultos. Os animais foram submetidos ao modelo de sepse, através da ligação e perfuração cecal (CLP), em modelo animal de esquizofrenia, através da administração de cetamina intraperitoneal (i.p) em diferentes doses ( 5; 15; 25mg/kg). No modelo animal de mania, através do protocolo de estresse crônico variado (ECV), já no modelo animal de mania o mesmo foi realizado através da administração de m-AMPH (i.p.) em diferentes doses (0,25; 0,5; 1mg/kg). Nesse estudo verificou-se que os animais submetidos ao modelo animal de sepse, com a administração de cetamina na dose 25mg/kg, apresentaram aumento na atividade locomotora e aumento no tempo de latência ao primeiro contato no teste de interação social. Na dose de 15mg/kg de cetamina os animais apresentaram aumento nos movimentos estereotipados. Quanto à memória aversiva, os animais administrados com cetamina aprenderam, porém menos, em relação ao grupo controle. Os animais sépticos submetidos ao ECV não mostraram comportamento anedônico. Os animais do grupo CLP quando submetidos ao protocolo de ECV não apresentaram diminuição dos níveis de BDNF, NGF e GDNF em hipocampo. Somente em hipocampo, o ECV diminuiu o dano a proteínas no grupo CLP. Enquanto que os animais submetidos à sepse, não responderam na dose efetiva de 1mg/kg que induz hiperlocomoção nos animais controles. Observou-se que a dose de 0,25 mg/kg de m-AMPH elevou os níveis de NFG no hipocampo no grupo sham e no grupo CLP. Além disso, a dose de 0,5 mg/kg de m-AMPH no grupo CLP apresentou aumento dos níveis de NGF em hipocampo. A dose de 0,25 e 0,5 mg/kg de m-AMPH apresentou um aumento dos níveis proteicos de GDNF quando comparados ao grupo CLP que recebeu salina. A dose de 1mg/kg de m-AMPH não aumentou o dano a lipídeos e proteínas nas estruturas avaliadas. As doses de 0,25 e 1 mg/kg de m-AMPH diminuíram o dano a proteínas em estriado. Concluiu-se então, que nesses modelos animais de transtornos psiquiátricos, a sepse, pré dispõe no modelo animal de esquizofrenia somente a alterações comportamentais, enquanto que no transtorno depressivo e na mania isso não ocorreu. Porém em algumas análises bioquímicas, como nos níveis de neurotrofinas sugere-se que a sepse predispõe a estes transtornos.

Sepsis is defined as a systemic inflammatory response syndrome in response to an infection and may be involved as a risk factor for the development of psychiatric disorders. However, it is not yet well understood its pathophysiological and behavioral mechanism. Therefore, this study aimed to evaluate septic animals in the models of psychiatric disorders such as schizophrenia, depression and mania, assessing the neurotrophin levels, oxidative damage in lipids and protein carbonylation in brain structures and behavior as locomotor activity, social interaction , stereotyped movements, and anhedonia aversive memory. In this study adult male Wistar rats were used. The animals were submitted to the model of sepsis by cecal ligation and puncture (CLP), the animal model of schizophrenia by administration of ketamine intraperitoneally (ip) at different doses (5, 15, 25mg / kg) to the animal model mania, varied by chronic stress protocol (ECV) and the animal model of mania by administration of m-AMPH (ip) at several dose levels (0.25, 0.5, 1 mg / kg). In this study it was found that animals in the animal model of sepsis and administered ketamine at a dose 25 mg / kg showed an increase in locomotor activity and increased latency to first contact in the social interaction test. With the dose of 15 mg / kg ketamine animals showed an increase in stereotyped movements. As for the aversive memory, the animals administered ketamine learned, but less than in the control group. Septic animals submitted to ECV showed no anedônico behavior. The CLP animals when subjected to ECV protocol does not show decreased levels of BDNF, NGF and GDNF in hippocampus. Only in the hippocampus, the ECV decreased the damage to proteins in the CLP group. While the animals subjected to sepsis are not responding to effective dose of 1 mg / kg which induces hyperlocomotion in control animals. It was observed that the dose of 0.25 mg / kg of AMPH-m elevated NGF levels in the hippocampus in sham and CLP. Furthermore, the dose of 0.5 mg / kg of AMPH-m CLP group showed an increase in NGF levels in hippocampus. The dose of 0.25 and 0.5 mg / kg of AMPH-m showed an increase in GDNF protein levels when compared to the group receiving saline PLC. The dose of 1 mg / kg of AMPH-m did not increase the damage to lipids and proteins in the evaluated structure. Doses of 0.25 and 1 mg / kg of AMPH-m damage decreased in the striatum proteins. It was therefore concluded that these animal models of psychiatric disorders, sepsis predisposes the animal model of schizophrenia behaviorally, while depressive disorders and mania did not occur, though in some chemistries, such as neurotrophin levels, we suggest that sepsis predisposes to these disorders.