O efeito da suplementação de ácido fólico durante o período gestacional em modelo de dois hits de esquizofrenia em ratos

Abstract

A suplementação materna de ácido fólico (AF) atua de forma primordial no neurodesenvolvimento, pois sabe-se que essa vitamina exerce ação neuroprotetora no cérebro. Todavia, seu papel frente à esquizofrenia ainda permanece pouco esclarecido. Desse modo, este estudo investigou os efeitos da suplementação materna com AF (5 mg/kg), administrada da preconcepção ao final da lactação, sobre parâmetros comportamentais e bioquímicos nas ratas mães, bem como parâmetros comportamentais na prole adulta submetida a dois modelos animais de esquizofrenia, sendo Poly (I:C) na fase pós-natal e cetamina na vida adulta. Ratas Wistar receberam AF na dose de 5mg/kg ou água diariamente via oral durante 3 semanas antes da gestação e na fase de gestação e lactação. Após o parto, as ratas mães foram avaliadas por meio de testes comportamentais de atividade locomotora e de nado forçado, além da análise dos níveis de monoaminas no hipocampo. A prole de machos e fêmeas foi avaliada na vida adulta, sendo que foram utilizados dois “hits” (Poly I:C e Cetamina) para indução do modelo de esquizofrenia. Primeiramente, o antagonista viral Poly (I:C) foi usado na fase pós-natal (5 a 7 dias de vida pós-natal na dose de 2 mg/kg, via intraperitoneal, i.p.). Aos 60 dias de vida, estes mesmos animais receberam cetamina, na dose de 25mg/kg durante 7 dias, via i.p.. Após a última injeção de cetamina, a prole adulta de machos e fêmeas foi submetida aos testes comportamentais de atividade locomotora, interação social e esquiva inibitória. Os resultados nas ratas mães apontam que o AF não alterou a atividade locomotora e não mimetizou o comportamento tipo-depressivo. Quanto aos níveis de dopamina e serotonina nenhuma alteração foi observada nas mães. Na prole adulta, a Poly (I:C) pós-natal não produziu déficits significativos, por outro lado, a cetamina induziu hiperlocomoção, redução do comportamento exploratório, prejuízo social e déficits de memória, especialmente na prole de fêmeas. A suplementação materna com AF reduziu a latência social em ambos os sexos e preservou diferentes formas de memória, principalmente na prole de machos, embora não tenha prevenido os efeitos da cetamina. Em conjunto, os resultados indicam que o AF materno exerce efeitos neuroprotetores sobre parâmetros comportamentais na prole, especialmente em relação à cognição e interação social. Contudo, tais benefícios não foram suficientes para prevenir os prejuízos induzidos pela cetamina na vida adulta, sugerindo possivelmente que danos glutamatérgicos tardios se sobrepõem aos mecanismos de proteção estabelecidos pelo AF no período gestacional. Os achados reforçam a importância da suplementação perinatal de AF, ao mesmo tempo em que evidenciam a relevância do sexo e da natureza do dano neurodesenvolvimental no desfecho comportamental e cognitivo da prole.