Efeito do tratamento com N-acetilcisteína combinada a risperidona em um modelo animal de transtorno do espectro autista

Abstract

O transtorno do espectro autista (TEA) é um transtorno evolutivo comportamental caracterizado por déficits na comunicação, interação e reciprocidade social, associado a interesses restritos, repetitivos e estereotipados. No Brasil, a risperidona (RISP) é uma das poucas medicações com indicação formal e aprovada para o tratamento de alguns sintomas associados ao TEA. No entanto, diversos agentes farmacológicos, como a N-acetilcisteína (NAC), são frequentemente empregadas off label para auxiliar nos comportamentos de agressividade, agitação e impulsividade. Estudos anteriores mostram efeitos promissores da NAC, com melhora no estresse oxidativo e inflamação, sendo visto como uma terapia promissora para o tratamento de doenças psiquiátricas, inclusive o TEA. O objetivo deste estudo foi analisar o efeito neurológico da NAC associado a RISP sob parâmetros bioquímicos de estresse oxidativo em modelo animal de TEA. Para isto, ratas Wistar grávidas foram expostas a uma dose única de 600 mg/kg de ácido valpróico (VPA) via intraperitoneal (i.p) no 12º dia gestacional (VPA-expostos) ou salina (SAL-expostos). Após o nascimento, no dia pós-natal (DPN) 9, 17 e 21-35 foi verificado o peso das proles. No DPN 10 foi realizado o teste busca pelo ninho e DPN 15 o teste de geotaxia negativa. Após o desmame, no 21° DPN, as proles foram divididas em 4 grupos (n=10) e foram tratadas do 21° ao 35° DPN: I) animais expostos à SAL na gestação, SAL-gavagem (gav.) e SAL-subcutâneo (s.c.) no pós-natal; II) animais expostos à SAL na gestação, 0,1 mg/Kg de RISP (gav.) e 150 mg/Kg de NAC (s.c.) no pós-natal; III) animais exposto ao VPA na gestação, SAL (gav.) e SAL (s.c.) no pós-natal; IV) animais expostos ao VPA na gestação, 0,1 mg/Kg de RISP (gav.) e 150 mg/Kg de NAC (s.c.) no pós-natal. No DPN 36, foram verificados parâmetros comportamentais: teste das três câmaras e campo aberto. Posteriormente, os animais foram eutanasiados e os cérebros foram dissecados em córtex posterior, cerebelo, hipocampo, e estriado para a avaliação de parâmetros de estresse oxidativo. Os resultados mostram que não houve alteração significativa no peso da prole. Além disso, os animais VPA-expostos apresentaram maior déficit no teste de busca pelo ninho e levaram tempo significativamente maior para virar em torno do seu próprio eixo no teste de geotaxia negativa. No teste das três câmaras, os animais do grupo VPA apresentaram prejuízo na interação social e o tratamento com RISP+NAC foi capaz de melhorar esse parâmetro. Os grupos VPA-expostos e VPA+RISP+NAC apresentaram maior atividade exploratória em relação ao grupo CT. Além disso, os animais VPA-expostos apresentaram um aumento nos níveis das enzimas antioxidantes catalase (CAT) e superóxido dismutase (SOD) e o tratamento com RISP+NAC foi capaz de reverter esse parâmetro no hipocampo e no córtex pré-frontal dos animais. Ainda, verificou-se aumento de nitrito/nitrato no hipocampo dos ratos. Por fim, os animais VPA-expostos tratados com RISP+NAC tiveram conteúdo de sulfidrilas diminuído em relação ao grupo VPA. Conclui-se que o modelo animal de TEA induzido por VPA apresenta alterações nos parâmetros comportamentais e bioquímicos semelhantes ao fenótipo autista e o tratamento com RISP+NAC parece promissor em tratar essa sintomatologia.