Envolvimento da glicogênio sintase quinase 3 no transtorno bipolar: uma pesquisa translacional

Abstract

O Transtorno Bipolar (TB) é um transtorno crônico e recorrente, caracterizado por alterações de humor, o qual tem como marco clínico a presença de um ou mais episódios de mania. Estudos mostraram alterações no volume cerebral de pacientes com TB, que podem sofrer perda e/ou atrofia neuronal em regiões como córtex pré-frontal e hipocampo. Estudos também sugerem um envolvimento da enzima sódio-potássio de adenosina trifosfatase (Na+K+ATPase) na fisiopatologia do TB. A atividade da Na+K+ATPase pode ser inibida pela ouabaína (OUA), o que pode ativar cascatas de sinalização, como da glicogênio sintase quinase 3 (GSK-3). Além disso, pode induzir danos fisiológicos como estresse oxidativo. A modulação de GSK-3 pode atenuar alterações comportamentais em modelos animais. O AR-A014418 (inibidor da GSK-3β) modula comportamentos em modelos animais em estudos de TB. Objetivou-se com o presente estudo investigar os efeitos do AR-A014418 sobre parâmetros comportamentais e bioquímicos em um modelo animal de mania induzido por OUA, assim como a atividade de GSK-3β e parâmetros de estresse oxidativo em células de pacientes com TB. O experimento foi dividido em duas etapas: Desenho experimental I (pré-clínico), e desenho experimental II (clínico). No desenho experimental I, 32 ratos Wistar foram submetidos a um modelo animal de mania induzido por injeção intracerebroventricular (ICV) de OUA, e tratados com uma única injeção ICV de AR-A014418. Nesse protocolo, foram avaliadas as alterações comportamentais, assim como parâmetros de estresse oxidativo, sendo eles a produção de superóxido em partículas submitocondriais, níveis de hidroperóxido lipídico (LPH), 4-hidroxinonenal (4-HNE), 8-isoprostano (8-ISO), carbonilação de proteínas, 3-nitrotirosina, assim como a atividade de superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx) e glutationa redutase (GR), no córtex frontal e no hipocampo dos animais. No desenho experimental II, foram utilizados linfócitos de pacientes com TB e controles saudáveis, e posteriormente avaliados a atividade de GSK-3β e parâmetros de estresse oxidativo, sendo eles os níveis de 4-HNE e 8-ISO. No desenho experimental I, foi observado que a administração OUA induziu comportamento do tipo maníaco nos animais, o qual foi revertido pela administração de AR-A014418. Além disso, a OUA aumentou os níveis de superóxido de partículas submitocondriais, LPH, 4-HNE, 8-ISO, proteínas carboniladas, 3-nitrotirosina e atividade SOD, GPx, e GR no córtex frontal e hipocampo dos animais. Em geral, o tratamento com AR-A014418 reverteu os efeitos da OUA sobre todos os parâmetros avaliados, com exceção das atividades de GPx e GR. Além disso, a OUA diminuiu a atividade da CAT e o AR-A014418 aumentou a atividade dessa enzima em ambas as estruturas avaliadas. No desenho experimental II foram avaliados um total de 82 participantes, sendo 46 do grupo controle e 36 pacientes com TB. Não foi observado diferença significativa na atividade de GSK-3β entre os pacientes e o grupo controle. No entanto, foi observado um aumento dos biomarcadores de dano oxidativo 4-HNE e 8-ISO nos pacientes com TB quando comparados ao grupo controle. Ao analisar a correlação estatística, observou-se uma correlação negativa entre os dois biomarcadores e a atividade da GSK-3β. Os resultados encontrados no presente estudo sugerem que a inibição da GSK-3β pode modular comportamento tipo-maníaco. Também pode ser sugerido que a inibição da GSK-3β pode ser efetiva contra estresse oxidativo. Apesar de não ter sido observado diferença significativa na atividade de GSK-3β entre pacientes e controles, o presente estudo permitiu observar a relação entre a sua atividade e alterações biológicas que acontecem nos pacientes com TB, bem como entender melhor a importância desses mecanismos. Entretanto mais estudos são necessários para melhor elucidar esses mecanismos, assim como são necessários para melhor caracterizar o papel da GSK-3β e sua influência no TB.